|
KVICKSILVER, FRIA RADIKALER OCH ANTIOXIDANTER
Skydd och terapi vid kvicksilverpåverkan
Mats Hanson
FRIA RADIKALER
Oxidativ
stress, fria radikaler och antioxidanter har intagit en central
plats inom den biomedicinska forskningen. Ett ökande antal sjukdomar,
däribland flera av de stora folksjukdomarna, är associerade eller
orsakas av ökad fri-radikalaktivitet eller otillräckligt med
antioxidanter. Oxidativ stress anses utgöra en väsentlig del av
åldrandet. Behandling av tillstånd där det föreligger ett överskott av
fria radikaler, alternativt brist på antioxidanter, eller en
kombination av båda, är i princip enkel: eliminering av förhållanden
som ökar bildningen av fria radikaler och ökad tillförsel av
antioxidanter eller komponenter från födan som ingår i
antioxidantsystemen. I praktiken kan naturligtvis många svårigheter
tillkomma. Tyvärr verkar begreppen ha svårare att tränga in i vården.
Få läkare diagnosticerar patienter som sjuka av oxidativ stress och
ordinerar antioxidanter.
Som fri radikal betecknar man en atom
eller molekyl som har en eller flera opariga elektroner. Varje atom har
ett moln av elektroner omkring sig. De yttre elektronerna deltar i
kemiska bindningar och reaktioner. Elektroner vill uppträda parvis, där
var och en snurrar runt sin egen axel men har motsatt spinnriktning. Om
nu någon påverkan, t.ex röntgenstrålning, träffar ett sådant
elektronpar så att en elektron knuffas bort bildas fria radikaler med
opariga elektroner. Biokemiska processer bildar samma radikaler som
strålning men på andra, mindre energikrävande sätt. Det finns ingen
principiell skillnad mellan effekter av strålning (röntgen,
gamma-strålning, ultraviolett) och effekter av biokemiskt bildade fria
radikaler.
Bildade radikaler kan sedan reagera på olika sätt.
Man har nu kartlagt reaktionerna hos ett flertal biologiskt viktiga
radikaler. En möjlighet är att två radikaler i närheten av varandra
träffar ihop och förenar sina ensamma elektroner. Två radikaler tar
alltså ut varandra. Ytterligare möjligheter är att den udda elektronen
rycker till sig en elektron från någon molekyl i närheten eller själv
ger sig av. I båda fallen bildas nya radikaler som kan vara mer eller
mindre aggressiva än ursprungsradikalen.
Proteiner som blir av
med en elektron är "märkta" för nedbrytning och förstörs av cellens
enzymer 2-50 ggr snabbare än oskadade proteiner. Dessutom kan en del av
proteinet bli svårnedbrytbart och samlas i cellen. Fett som råkar ut
för samma process kallas i dagligt tal för härsket. Det svårnedbrutna
materialet som ackumulerar i cellerna kallas för "ålderspigment".
Celler som delar sig minskar halten av dessa pigment till hälften vid
varje delning. Nervceller kan emellertid inte dela sig utan dör när
mängden blir för stor. Man mistänker starkt att fria radikalreaktioner
är en väsentlig del i åldrandet.
Fria radikaler reagerar
snabbt med biologiska molekyler och förekommer därför i ett givet
ögonblick i små mängder. Det finns därför tekniska problem att mäta
själva radikalerna. Biokemisterna har emellertid lärt sig att
känna igen och mäta de ämnen som bildas vid fri-radikalpåverkan. Det
kan vara oxiderade fetter och proteiner eller tillförda, speciella
radikalfångare som lätt kan mätas när de kemiskt förändras vid
infångandet av en radikal. Andra metoder är att mäta det svaga ljus som
utsänds av vissa radikalprocesser eller att mäta förbrukningen av
kroppens egna antioxidanter, t.ex C-vitamin, E-vitamin och glutation,
vilken ökar vid oxidativ stress. Ett lågt intag av dessa ämnen i födan
ger ett dåligt skydd mot radikaler.
Även ändringar av
aktiviteten i de enzymer som tar hand om radikaler, framför allt
glutation peroxidas (innehåller selen), katalas (innehåller järn),
superoxiddismutas (innehåller koppar, zink eller mangan) kan ge
upplysningar om organismen är stressad av ökad bildning av fria
radikaler.
ANTIOXIDANTER
De naturliga antioxidanterna
ingriper på olika sätt i ovanstående processer. Enzymet
superoxiddismutas (SOD) kopplar ihop två superoxidradikaler till
väteperoxid. Väteperoxid är emellertid också oxiderande och
oskadliggörs av två enzym, katalas och GPx (glutationperoxidas,
innehållande selen). Katalas bildar vatten och syre och peroxidaset
överför elektronen till glutation som blir en glutation-radikal. Två
sådana radikaler tar ut varandra. Den oxidativa stressen kan mätas
genom att glutationhalten i cellen sjunker och oxiderat glutation
(glutationdisulfid) utsöndras från cellen. Disulfiden är i sin tur en
signal till cellen att ställa om energiproduktionen till att öka
skyddet mot radikaler.
Det selenhaltiga peroxidaset har
ytterligare en funktion att omvandla oxiderade fetter till oskadliga
produkter innan de bryts ner till mycket aggressiva aldehyder och
t.o.m. till två gaser, etan och pentan. Gaserna kan man finna i
utandningsluften vid vissa sjukdomar och vid förgiftningar av t.ex.
koltetraklorid.
E-vitamin finns i cellväggarna och förhindrar
härskning av fetterna. Vitaminet omvandlas därvid till en E-vitamin
radikal som emellertid är ganska beskedlig och återställs i
funktionsduglig form igen av C-vitamin. Som i sin tur blir en radikal
som återställs av ett enzym som kan slussa ut den extra elektronen till
cellandningen på ett harmlöst sätt. Växter har samma skyddsmekanismer.
Stressen på skogen genom luftföroreningar återspeglas biokemiskt genom
att halten oxiderat C-vitamin påtagligt ökar i barr. Stressade växter
är sämre ur näringssynpunkt eftersom vitaminer förbrukas för att skydda
mot fria radikaler.
Som framgår så samverkar de olika
antioxidanterna i kedjor. Ingen kedja är starkare än sin svagaste länk
och man bör se till att kroppen får tillräckligt av alla antioxidanter,
om möjligt.
RADIKALT NYTT SYNSÄTT
Det "radikalt" nya med
fri-radikal-synsättet är att man flyttat ner sin utsiktspunkt till en
mer basal nivå. Från organism, organ och molekylnivå till
elektronnivå. Då ser man gemensamma drag som inte syns på de högre
nivåerna. Betraktar man olika sjukdomar på det sätt som medicinen nu
gör, finner man symtomkomplex som man ger ett visst namn, t.ex. MS,
aterioskleros, reumatoid arthrit, Crohn's sjukdom mm. Man vet att det
finns vissa karakteristiska biokemiska förändringar vid var och en och
man tar prover för att säkerställa diagnosen. Sen kommer man inte
mycket längre och man väntar att forskningen skall finna det specifika
virus, det genetiska fel eller den biokemiska felaktighet som orsakar
just en viss sjukdom. Att det inte behöver finnas några sådana enskilda
orsaker har man svårt att acceptera.
Samtliga dessa sjukdomar
plus många fler har det gemensamt att mängden fria radikaler är ökad,
att antioxidanter finns i låga halter, i en del fall på vissa ställen i
kroppen, ofta att spårämnen avviker från normalt, att halten av
metaller som orsakar ökad bildning av fria radikaler kan vara förhöjd
och att immunsystemet felreagerar. Alltfler forskare tolkar tecknen som
att personen är utsatt för endera en ökad oxidativ stress eller att
skyddet är dåligt eller en kombination av båda samt att det finns en
individuell, förvärvad eller genetiskt betingad, benägenhet att reagera
på ett visst sätt. Orsaken till att symtomen bryter ut är summan av
alla faktorerna, tid, tidigare påverkan och kanske någon akut extra
påfrestning som blir droppen som får bägaren att rinna över.
Den
enda rimliga behandlingsgången blir att minska belastningen av fria
radikaler och att förbättra skyddet genom att tillföra ökade mängder
antioxidanter utan att komma upp i några giftdoser. Behandlingen kan ta
avsevärd tid och under tiden kan man, om nödvändigt, använda
inflammationsdämpande läkemedel och ev. psykofarmaka i låga doser.
SYRE
Syret
vi andas har en ursprunglig och central roll när det gäller fria
radikaler. Antioxidationskyddet utvecklades för ca 2 miljarder år sedan
när vissa organismer utvecklade fotosyntes och började "förorena"
luften med syre. Som skydd utvecklades enzymsystem och
antioxidanter. Superoxiddismutas fanns redan på denna tid.
För
200 år sedan, när syret just hade upptäckts, fann man snabbt att
djurens och cellernas andning var en förbränningsprocess (oxidation)
och att syre förbrukades och koldioxid och vatten bildades. Att rent
syre var giftigt upptäcktes också snabbt. Vi får betala ett pris för
att effektivt kunna förbränna näringsämnena och utvinna energi. Orsaken
till syrets giftighet har emellertid klarlagts först under de senaste
årtiondena, sedan fria radikaler upptäckts.
Cellandningen är
inte perfekt och det bildas en del kortlivade och aggressiva
former av syre, kallade ROS, reaktiva syreformer. En del är radikaler,
andra mellansteg som ger upphov till radikaler. Superoxidradikalen var
den första som upptäcktes 1966. Andra ROS är singlet oxygen,
väteperoxid och hydroxylradikal. Den senare är extremt aggressiv och
reagerar med första bästa ämne som finns nära. Hydroxylradikaler bildas
framför allt vid strålning och biokemiskt om det finns metaller
som kan upptaga eller avge elektroner närvarande. Kroppens järn har en
nyckelställning som både vän och fiende. Fritt eller löst bundet järn
är starkt giftigt.
Förbättrar man skyddet mot syreradikaler tål
man mera joniserande strålning (röntgen och ultraviolett), man tål mer
av ett flertal gifter, minskar risken för cancer och andra sjukdomar
och har till och med ökad tolerans mot psykisk stress. En rad studier
visar minskning i aggressivt beteende när man ökar vitamin och
spårämnestillförseln.
FRIA RADIKALER, METALLER OCH SJÄLVFÖRSVAR
Grundläggande
biomedicinska upptäckter har ofta en mycket lång "etableringsperiod".
Ju mer av den etablerade uppfattningen som raseras eller måste
omvärderas, desto svårare blir det givetvis att införa nya synsätt.
Metaller
har en speciell position när det gäller fria radikaler. Vissa metaller
kan verka som katalysatorer och starkt öka bildningen av radikaler,
speciellt den mest skadliga, hydroxylradikalen. Metaller har plötsligt
kommit i centrum för biomedicinen.
Den metall som undersökts
mest i detta avseende är järn. En människa innehåller 3-5 gram järn,
det mesta väl inbäddat som komponent i proteiner där de katalytiska och
fri-radikal-genererande effekten är väl under kontroll. Fritt järn,
emellertid, deltar i bildning av syreradikaler och är direkt giftigt.
Efterhand har man börjat intressera sig för om fria radikaler kan vara
inblandade i giftverkan av tungmetaller som kvicksilver, bly och
kadmium.
KVICKSILVER
Kvicksilvrets ovanliga egenskaper och
lätthet att övergå i olika former tilldrog sig tidigt intresse.
Metallen har använts i form av pigment (cinnober) ända sedan
stenåldern. Snabbt torde man ha upptäckt att pigmentet sönderdelades av
värme i en flytande metall och svavel. Under antiken utnyttjades främst
kvicksilver som lösningsmedel för guld och silver vid förgyllning.
Kvicksilvrets kemiska egenskaper upptäcktes av arabiska alkemister och
vid denna tid (800-1000 talet) var även giftverkan välkänd.
Elementärt
kvicksilver (metall eller ånga) har reducerande egenskaper och
reducerar t.ex. trevärt järn (Furman & Murray, 1936). I närvaro av
väteperoxid oxiderar tvåvärt järn åter under bildning av
hydroxylradikaler (Haber-Weiss reaktion). Metalliskt kvicksilver som
skakas i en svagt sur lösning i närvaro av luft orsakar bildning av
väteperoxid (Furman & Murray, 1936). Med optimering av tryck.
temperatur och surhet kan man erhålla en 3 % lösning av väteperoxid.
Tidiga
indikationer på att kvicksilver verkade som katalysator och producerade
fria radikaler fanns redan 1907 (Schulz, 1907). Författaren (chef för
farmakologiska inst. Vid Univ. I Greifswald) anger att ”oavsett i
vilken form metallen tillförs kroppen så omvandlas den i andra
oxidationstillstånd och kan t.o.m. återfinnas som små metallkulor i
abcesser och i det inre av gallstenar hos personer som behandlats
grundligt med kvicksilverpreparat under livstiden. Oxidation och
reduktion av kalomel (Hg2Cl2) och sublimat (HgCl2) i kroppen aktiverar
klor och syre och verkar desinficerande eller skadligt så länge
metallen finns närvarande Detta till skillnad från t.ex.
kaliumpermanganat som när det verkar oxiderande samtidigt förbrukas.”
En
HgCl-radikal kan bildas vid både oxidation av elementärt Hg
(Renuka & Shakunthala, 1990) och vid reduktion av HgCl2 (Nazhat
& Asmus, 1973). Radikalen har en livslängd av 10-5 sek.. I
provrörsförsök med relativt koncentrerade lösningar bildas dimeren
Hg2Cl2 (kalomel) men i nano- till mikromolara halter, som vid
exponering av djur eller människor, är möjligheten att radikalen
interagerar med biologiska molekyler mycket större än en rekombinering
till kalomel. Huruvida HgCl-radikaler bildas i biologiska sammanhang är
okänt. Välbelagt är däremot att Hg genomgår en
oxidations-reduktionscykel i organismen och producerar
väteperoxid (Clarkson, 1972), sannolikt under medverkan och
förbrukning av glutation (Albro et al., 1986). GSH-Hg-H2O2
oxiderar biomolekyler och har redoxaktivitet. Saknas oxiderbara
proteiner bryts H2O2 ner (Miller & Woods, 1993). Bindningen av Hg
till thioler i biologiska system är långt mer labil än vad
termodynamiska data skulle tyda på. I röda blodceller binder Hg med en
bindning till hemoglobin och den andra till GSH. Komplexet har en
livslängd på mellan 0,16 sek till mindre än 30 sek (Rabenstein &
Isab, 1982).
Flera andra studier indikerar H2O2 som effektor
av kvicksilvereffekter. Celler som odlats att bli toleranta mot H2O2 är
även resitenta mot HgCl2. Dessa celler har även en något förhöjd halt
av thioler. Halten av metallothionein var utan betydelse (Cantoni et
al., 1994). En naturlig slutsats av den ökade H2O2 halten är att den är
en följd av ökad superoxidradikalbildning. Detta verkar dock inte vara
fallet (Miller et al., 1991). Även SOD inhiberas av låga doser Hg
(Shainkin-Kestenbaum et al., 1992). Scavengers av superoxidradikaler
och hydroxylradikaler verkar inte inhibera eller motverka toxiska
effekter (Paller, 1985), däremot scavengers av väteperoxid (pyruvat och
katalas) (Nath et al.,1996). Flertalet studier in vivo visar att djur
eller människor som exponeras för Hg svarar med en uppreglering av
katalasaktiviteten vid måttliga exponeringar (Perrinadif et al., 1996;
Kosmider & Dabrowski, 1966). Någon studie visar även en
uppreglering av Cu,Zn-SOD hos människa (Perrinnadif et al., 1996),
något som eventuellt kan vara en följd av ökad immunreaktivitet med
enzymatisk produktion av superoxidradikaler (Jansson &
Harmsringdahl, 1993). En ökning av GPx verkar endast ske vid hög
dos Hg (njurar)(Girardi & Elias, 1995).
Observationerna är
mest förenliga med en i huvudsak rent kemisk produktion av H2O2 genom
metallens redoxaktivitet och en kontinuerlig växling av
oxidationstillstånd hos en fraktion av upptaget Hg. Oxidation av
elementärt Hg stimuleras av thioler som GSH och cystein i proteiner
(Yamamoto, 1995) och Fe3+ (som därvid reduceras och i sin tur kan bilda
aggressiva radikaler genom Haber-Weiss reaktion. Cellerna har ett
flertal substanser som åter kan reducera metallen (NADH, askorbinsyra).
Den
starka effekten av Hg på cellernas GSH-nivå tyder på mer än en 1:1
bindning. Inte ens vid dödliga kvicksilverhalter i njurarna finns
tillräckligt med Hg för mer än 1/10 av cellens thioler vid en 1:1
reaktion (Clarkson, 1972). En kontinuerlig oxidations-reduktionscykel
med mycket kort bindningstid mellan Hg och SH-grupper och påföljande
oxidation till disulfider eller sulfoxider är förenligt med
observationsdata. Direkt evidens för att Hg förelåg i ett labilt
redoxtillstånd in vivo observerades först av Clarkson & Rothstein
(1964) då HgCl2-injicerade råttor avdunstade elementärt Hg genom lungor
och hud. Nielsen-Kudsk (1965) visade att försökspersoner som intagit
måttliga mängder alkohol kraftigt minskade absorption och oxidation av
Hg i lungorna. Nielsen-Kudsk (1969) fann experimentell evidens för att
H2O2 oxiderade Hg (H2O2 genererat genom glukos/metylenblått) medan
inhibering av katalas med aminotriazole var utan effekt . Eftersom
alkohol inaktiverar katalas stiger givetvis imtracellulära H2O2 halten.
Avsaknaden av effekt av aminotriazole tyder på att katalas endast är
inblandat som regulator av H2O2 halten och inte direkt oxiderar
Hg. En ytterligare komplicerande faktor är att katalas innehåller järn
som kan bli tillgängligt för redoxprocesser efter inaktivering av
enzymatisk aktivitet. Ökad H2O2-halt kan även frisätta järn från
oxiderat hemoglobin. Erythrocyter är rika på både katalas och
hemoglobin. Effekterna av att påverka katalas verkar ha mindre effekter
på oxidation av Hg i levern (Sugata & Clarkson, 1979). Alkoholens
inverkan på kvicksilverförgiftning noterades tidigt (Wising, 1880).
Stock & Cucuel (1934) undersökte en Hg-exponerad och alkoholiserad
glasblåsare och kommenterade att ”på något sätt verkar Baccus skydda
mot Mercurius”. Nyligen har en mätning på tandläkare visat att
absolutister hade en påtagligt högre urin-Hg-halt än de som förtärde
alkohol och det fanns ett tydligt dosberoende (Martin & Naleway,
2004).
Förhöjda kvicksilverhalter har uppmätts i blod och
hjärna hos Alzheimerpatienter (Markesbery, 1997; Hock et al., 1998)
samtidigt som nivån av oxidativ stress är förhöjd (Markesbery, 1997;
Cornett et al, 1998). I odlingar av nervceller åstadkommer Hg oxidativ
stress, med sänkning av GSH nivå, beta-amyloid sekretion och
tau-fosforylering, de viktigaste biokemiska markörerna vid Alzheimer’s
demens (Olivieri et al, 2000). Antioxidanten melatonin skyddar cellerna
(Olivieri, et al,, 2000)). Oxidativa skador har även uppmätts i
motorneuron hos djur som exponerats för kvicksilverånga (Pamphlett et
al, 1997). Resultaten är av relevans för etiologin vid ALS.
Exponering
av råttor för HgCl2 orsakade en markant ökning av reaktiva
syremetaboliter i olika hjärnregioner samtidigt med en sänkning av
CuZnSOD, MnSOD och GPx i cerebellum. Nivån av GPx ökade i hjärnstammen
och var oförändrad i cortex (Hussain et al, 1997).
Cirkulationsstörningar
och ökad intravaskulär koagulation är symtom vid kvicksilverpåverkan.
Orsakerna kan delvis vara av immunologisk natur men även bero på en
effekt på blodplättar. Isolerade trombocyter som inkuberats med HgCl2
ökade malondialdehyd ca 5 ggr, en indikation på trombocytaktivering
(Mukhpadhyay et al, 1988). Samtidigt minskade nivåerna av GSH, GPx,
glutation reduktas (GR), katalas och glukos-6-fosfat dehydrogenase, det
senare enzymet involverat i syntes av NADPH som behövs för
GR-aktivitet.
Kvicksilver har ett flertal immunotoxiska
effekter och påverkar redoxbalans och essentiella thiolgrupper med
autoimmunitet som följd. Mastceller, som normalt aktiveras genom en IgE
receptor, stimuleras av H2O2 eller HgCl2 att producera serotonin, TNF,
IL-8 och IL-4, substanser som i sin tur aktiverar neutrofila
granulocyter, medförande en inflammatorisk respons. Oxidativ stress
aktiverar NfkappaB, en transkriptionsfaktor för IL-4 genen.
Desferrioxamin (Fe-chelator), katalas och höjning av GSH-nivån
motverkar effekten. IL-4 förskjuter jämvikten i immunsystemet mot en
Th2-respons (Wolfreys & Oliveira, 1997; Wu et al, 2001; Wu et al,
2004).
Extremt låga halter HgCl2 stimulerar humana neutrofila
granulocyter att producera H2O2. Effekten är mätbar redan vid 10-17 M
koncentrationer (6000 atomer Hg/l), en närmast homeopatisk utspädning.
Effekten är maximal vid 10-13 M och avtar vid högre konc.
Neutrofiladherence, polarisation, kemotaxi och erytrofagocytos hämmades
i konc. från 10-17 till 10-6 M. (Contrino et al, 1988) Försöken gjordes
i en saltlösning utan närvaro av thioler eller annat som kunde binda
kvicksilver och i en mer biologisk lösning skulle troligen konc. behöva
öka någon eller några tiopotenser för samma effekt
Kvicksilver i
”amalgamnivåer” ändrar mitokondrieaktiviteten i monocyter via en
oxidativ-stress mekanism. GSH halt ökade och mitokondrieenzymet
succinat dehydrogenas minskade. Ingen ökad fri-radikalaktivitet
uppmättes. Sannolikt är den kompensatoriska mekanismen (ökad GSH) och
minskad aktivitet i mitokondrier tillräcklig under 24 tim. (Messer et
al, 2005)
Låga doser HgCl2 orsakade leverskador och en
sänkning av GSH hos råttor. Enzym relaterade till antioxidantsystemen
(MnSOD, CuZnSOD, katalas, GPx ) uppreglerades i levern liksom enzym
tillhörande glutationcykeln (GR, G6PDH). Responsen tolkades som en
koordinerad försvarsreaktion mot låggradig oxidativ stress (Bando et
al, 2005). Även induktion av metallothionein och HSP70 har uppmätts i
leverceller, exponerade för Hg (Reus et al, 2003).
Hos
gruvarbetare som exponerats för relativt låga halter Hg noteras
motsvarande förändringar i erytrocyter: sänkt nivå av GSH och ökning av
katalas medan SOD och G6PD var oförändrade (Queiroz et al, 1998). Hos
klor-alkaliarbetare har uppmätts signifikant sänkt halt av GPx och SOD
och ökad nivå av lipidperoxidationsprodukten MDA (Bulat et al, 1998).
Kvicksilver
har kallats en radiomimetisk metall då effekterna liknar dem man finner
vid exponering för röntgenstrålning: sänkning av GSH och skador på DNA.
Det behövs anmärkningsvärt höga stråldoser för att ge samma effekt som
Hg. Resultaten på isolerade celler tyder på att Hg bildar potenta
radikaler (Cantoni et al., 1982). HgCl2-inducerade DNA-skador repareras
i ringa utsträckning, till skillnad från röntgen-inducerade skador och
ger istället celldöd, något som kan förklara varför Hg har låg
carcinogen aktivitet (Cantoni et al., 1984). Även människor som utsätts
för Hg vid gruvbrytning får DNA-skador, upmätt som ökad nivå av 8-OHdG
(Chen et al., 2005).
En ökning av cellernas GSH kan förväntas ge
ett skydd mot kvicksilver. Glutation monoetylester tas lätt upp och
höjer kraftigt intracellulära nivån av GSH. Tillförsel av GSH
monoetylester till möss ökar toleransen mot letala doser av Hg ca 10
ggr vilket visar att nivån av intracellulärt GSH till stora delar
bestämmer känsligheten för Hg (Naganuma et al., 1990; Houser et al.,
1992). Motsatt resultat på glioma celler har emellertid presenterats av
Lee et al (2001). HgCl2-inducerad nedsättning av viabiliteten
förhindrades inte av scavengers av H2O2, katalas och pyruvat, SOD,
urinsyra (scavenger av peroxynitrit) eller inhibering av kväveoxid.
HgCl2 ändrade inte flourescence prob för H2O2. Antioxidanterna DPPD och
Trolox var utan effekt. Däremot förhindrades cellskador av inhibitorer
av hydroxylradikal scavengers dimethylthiourea och thiourea och av
thiolerna dithithreitol och GSH. Dessa hydroxylradikal scavengers kan
emellertid även bilda komplex med Hg. Manipulering av intracellulära
halterna av GSH var utan effekt, trots att HgCl2-behandlingen sänkte
intracellulärt GSH med 34 %. Förf. drar slutsatsen att cellskadorna
inte är associerade med bildning av H2O2 och radikal-inducerad
lipidperoxidation eller att nivån av intracellulärt GSH har någon
kritisk roll.
Att fri-radikalbildning, orsakad av Hg, även är
relevant för personer med amalgam i munnen, visas i en serie studier
från Italien. Plasma-halten av Hg korrelerade med antalet
amalgamfyllningar men ej med fiskkonsumption. Belastningen med Hg
orsakade en sänkning av totala antioxidantaktiviteten. Resultatet visar
att amalgam har en pro-oxidant effekt. Eftersom amalgam även frisätter
silver och koppar, också dessa metaller med pro-oxidativ effekt, kan
effekten även bero på dessa (Pizzichini et al., 2001; Pizzichini et
al., 2003).
Även halten Hg i saliv korrelerar med antalet
amalgamfyllningar. Hos kvinnor, men ej hos män, var
antioxidantaktiviteten sänkt, något som kan öka risken för
inflammatoriska munsjukdomar. Orsaken till att män var mer resistenta
mot den oxidativa stressen i munnen anses kunna bero på en högre halt
av urinsyra eller annan okänd antioxidant (Pizzichini et al., 2002).
LIPIDPEROXIDATION
Omättade
fetter är känsliga för fria radikaler som attackerar dubbelbindningar
med en kedjereaktion av fri-radikalbildning som följd. Processerna
stoppas av lipidlösliga antioxidanter, främst E-vitamin. Flertalet
försök med tillförsel av kvicksilver till djur eller celler visar en
ökad nivå av lipidperoxidation, dock är det mer tveksamt om
peroxidationen är primär orsak till cellskador och celldöd.
Stacey & Klaassen (1981) fann att Hg och Cu orsakade cellskador vid
lägsta nivå medan störst lipidperoxidation orsakades av V (vanadin),
följt av Fe och Hg. Yonaha et al., (1980), fann ökad MDA
(malondialdehyd) i mikrosomer från njurar hos djur som injicerats med
HgCl2. GPx minskade och både ökningen av MDA och sänkningen av GPx
kunde förhindras genom injektion av selenit (Yonaha et al, 1980).
Lipidperoxidation
i mitokondrier från njure ökade vid metalltillförsel. Störst effekt
hade Fe, följd av Hg och Cu. Selenit förhindrade Fe- och Hg-inducerad,
men ej Cu-inducerad peroxidation (Fujimoto et al, 1984). Lund et al.
(1991) visade att mitokondrier från njurar stimulerades att producera
H2O2 genom tillförsel av HgCl2. Mest markant (4 ggr ökning) var H2O2
bildningen vid samtidig hämning av elektrontransportkedjan. Hg sänkte
kraftigt nivån av mitokondriellt GSH. Lipidperoxidation ökade endast
vid närvaro av Fe. (Lund et al., 1991).
Kvicksilver,
administrerat intramuskulärt, intraperitonealt eller subkutant,
inducerade lipidperoxidation i cerebrum, cerebellum och ischiasnerv hos
råtta. Neurotoxiska effekten var mest uttalad vid intramuskulär
injektion. GSH, GPx, SOD och katalas ökade. Injektionerna producerade
uppenbarligen oxidativ stress. Uppregleringen av antioxidanter räckte
inte till för att förhindra ökad lipidperoxidation (Anuradha et al.,
1998).
Lipidperoxidation ökade i alla organ (hjärna, lever,
njurar, testiklar och epididym) vid låga doser nedsvalt
kvicksilver. GSH och GSH-relaterade enzym var oförändrade (lever,
hjärna) eller ökade i testiklar men sänktes i organ med högsta
Hg-halten (njurar, epididym) (Mahboob et al., 2001). Selentillförsel
upphävde helt eller delvis ökning av lipidperoxidation i hjärna och
lever hos djur som exponerats för oralt tillfört kvicksilver
(El-Demerdash, 2001).
I erythrocyter accelererar
lipidperoxidation vid HgCl2 behandling pga bildning av oxy- och
methemoglobin. Även i liposomer, under samma exponeringsförhållanden,
ökar LPO genom att methemoglobin eller Hg-methemoglobinkomplex verkar
som katalysator för peroxidation (Ribarov et al., 1984). Däremot verkar
inte Hg direkt orsaka LPO av low-density lipoprotein på samma sätt som
Fe eller Cu. HgCl2, men ej metyl-Hg orsakar istället en inaktivering av
Gpx vilket i sin tur åstadkommer förhållanden som gynnar Fe- och
Cu-initierad LPO (Seppanen et al., 2004).
Dubbelbindningar i
omättade fetter är känsliga för lipidperoxidation. Speciellt finns en
klass av fosfolipider, plasmalogener, som engång identifierades just
pga sin reaktion med kvicksilver (Norton, 1959). Plasmalogener
(choline- och etanolamine-phosphoglycerider) utgör 31-36 % av
fosfolipiderna i myelin och kan kvantitativt bestämmas genom sin
reaktion med Hg (Carey, 1982). Isolerade lipidfraktioner är känsliga
för oorganiskt kvicksilver men okänsliga för metyl-Hg (Nakada &
Imura, 1983). Sannolikt är lipidperoxidation efter tillförsel av
metyl-Hg orsakad av avspjälkat oorg. Hg och peroxider, bildade efter
tillförsel av såväl metyl-Hg som oorganiskt Hg är huvudsakligen bildade
från plasmalogener, (Shinada et al., 1990).
Arbetare, som
tidigare varit verksamma i kvicksilvergruvor och med en del kvarstående
symtom från verksamheten, har även lång tid efter slutad
anställning förhöjda nivåer av lipidperidationsprodukter och
nedsättning av melatonin (Kobal et al., 2004).
SKYDDANDE ÄMNEN
Liponsyra
Sedan
lång tid tillbaka har det varit känt att svavel och svavelinnehållande
ämnen skyddar mot kvicksilver. Syfilispatienter skickades, efter
genomgångna insmörjningar med Hg-salva, till svavelhaltiga källor för
avgiftning, varvid syfilissymtomen kunde komma tillbaka – i den mån man
kunde skilja mellan syfilis- och Hg-effekter (Güntz, 1877). Många
moderna medel som används som Hg-antidoter innehåller svavel..
Eftersom
större delen av kroppens kvicksilverinehåll återfinns bundet till
svavelhaltiga proteiner och peptider (Hughes, 1957), kommer tillfört
svavel att kompetitivt tävla med endogena thiolgrupper om bindning till
Hg. Speciella antidoter som DMPS och DMSA med två närliggande
thiolgrupper har hög affinitet för extracellulärt Hg och ökar kraftigt
utsöndringen av metallen (Aposhian, 1983). Liponsyra (lipoic acid,
thioctic acid) har liknande struktur och ingår som väsentlig komponent
i mitokondriernas energimetabolism. Liponsyra verkar som antioxidant
men blir genom sina SH-grupper även möjlig måltavla vid
tungmetallexponering. EDTA, däremot, ökar utsöndringen av bly, zink,
kadmium och något för koppar, men har ingen som helst effekt på
kvicksilver (Araki et al., 1986).
Utsöndring av oorganiskt Hg
via gallan ökade 12 till 37 ggr hos råtta efter intravenös tillförsel
av liponsyra medans utsöndring av metyl-Hg, kadmium, zink och
koppar var oförändrad eller minskade (Gregus et al., 1992). Liponsyra
minskar också kraftigt enzymläckage i njurarna efter
kvicksilvertillförsel (Devi et al., 1994). Även hjärnan och perifera
nerver skyddas mot kvicksilvereffekter av liponsyra. Ämnet skyddar
nervsystemet mot i.v. HgCl2, både när det ges profylaktiskt och som
terapi intraperitonealt (Anuradha & Varalakshmi, 1999).
Vitamin B1
Thiamin
(vitamin B1) samverkar med liponsyra i cellernas energiproduktion,
innehåller en svavelatom och en av de tidigaste metoderna att mäta
ämnet utnyttjade oxidationen till fluorescent thiochrome med hjälp av
Hg. Liknande resonemang som för liponsyra kan föras för thiamin som
måltavla för kvicksilvereffekter. Dock är det inte känt om thiamin ökar
Hg-utsöndringen. Extra tillförsel av thiamin, tillsammans med lecitin
(fosfatidylcholin), protein och vitamin C, ingår i rekommenderad diet
vid kvicksilverarbete i Ryssland enligt Trachtenberg (1974).
C-vitamin
Långt
innan man kände till C-vitamin kände man till bristsymtomen och
interaktionen med kvicksilver. Skörbjugg var vanligt förekommande,
speciellt bland sjömän, och Londonläkaren G. Budd skrev att vid fall av
skörbjugg ”skall kvicksilver i varje form notoriskt undvikas eftersom
vi har träffat fall vid vilka skörbjuggssymtomen verkar blivit
allvarligt förvärrade av kvicksilver” (Budd, 1840). Trachtenberg (1974)
anger att långvarig inverkan av låga halter Hg starkt sänker
C-vitaminhalten i binjurarna, speciellt hos unga djur, något som
menligt inverkar på förmågan att motstå stressituationer.
Experiment
med marsvin som, liksom människor, inte själva kan tillverka C-vitamin,
visade signifikant lägre nivåer av vitaminet i hjärna, binjurar och
mjälte efter Hg-behandling men tillförsel av stora doser C-vitamin
hävde inte Hg-inducerad viktsförlust i lever och njurar men däremot
binjurehypertrofi (Blackstone et al., 1974). C-vitamin, 0,2 g i
upprepade doser, förhindrar mortaliteten hos marsvin vid annars dödliga
doser Hg och engångsbehandling med 1g C-vitamin före
kvicksilverexponeringen sänkte kraftigt dödligheten. Förf. anser att
vitaminet både förebygger Hg-förgiftning och kan användas som terapi
efter exponering (Mokranjac & Petrovic, 1964). Mutagen effekt av Hg
som SCE (sister chromatid exchange) och onormala mitoser förhindrades
av C-vitamin i cellodlingar. Effekten tillskrevs den antioxidanta
effekten hos C-vitamin (Rao et al., 2001).
C-vitamin i
dricksvattnet (1000 mg/l) minskar kraftigt ackumulering av Hg hos råtta
efter inhalering av radioaktiv Hg-ånga. Hg i njurar och lungor minskade
mer än 30 %, i plasma med mer än 80 %. Helkroppsackumulering minskade
45 %. C-vitamin föreslås som profylax vid Hg-exponering (Guillot et
al., 1998). Motsatt resultat erhölls av Aposhian et al.,(2003). Råttor
exponerades under 7 dagar för Hg-ånga varefter djuren behandlades
intraperitonealt med DMPS, DMSA, GSH, liponsyra och C-vitamin, ensamma
eller i kombinationer. DMPS och DMSA minskade Hg-nivåerna i njurarna
men ingen av de andra ämnena hade någon effekt (Aposhian et al., 2003).
Hos människa med normal exponering för Hg från föda och amalgam
påverkade inte 500 eller 1000 mg C-vitamin nivån av Hg i blod eller hår
under 3 månader. Doserna vitamin var dock låga jämfört med djurförsöken
(Calabrese et al., 1987). Intravenös infusion av C-vitamin (750
mg/kg) påverkade inte utsöndringen av Hg i urin (89 personer), feces
eller andningsluft (2 personer) med normal exponering för Hg från föda
och amalgam. Emellertid fanns inte heller någon korrelation mellan
urin-Hg och antalet amalgamfyllningar, något som flertalet andra
studier funnit (Dirks et al., 1994). Upenbarligen finns helt olika
resultat när det gäller behandling av Hg-förgiftning/belastning med
C-vitamin. Eftersom C-vitamin både är ett reducerande ämne som kan
förskjuta jämvikten Hg2+ <->Hg22+<->Hg° och en antioxidant
kan de varierande resultaten möjligen bero på olika näringsfaktorer som
påverkar antioxidantstatus. E-vitamin+C-vitamin har också bättre
antioxidanteffekt än endera vitaminet enbart.
E-vitamin
Tillförsel
av HgCl2 sänkte nivån av GPx, GSH-transferas, GSH, GR
(glutationreduktas) medan nivån av katalas och totala thiolhalten
ökade. Ingen ökning av lipidperoxidation. Tillförsel av E-vitamin
normaliserade GSH-nivån (Addaya et al., 1984). Dödligheten minskade
till hälften när djuren fick selentillskott (utan vit-E). Med även
E-vitamin sjönk dödligheten till en tredjedel och vid ökad dos vitamin
ytterligare. E-vitamin (+Se) minskade kraftigt dödligheten efter
behandling med metyl-Hg. Lägre vitaminhalter var effektiva jämfört med
oorganiskt Hg, troligen pga. att metyl-Hg till större del ansamlas i
samma compartments som vitaminet. Både selen och E-vitamin skyddae mot
båda formerna av Hg vilket tyder på att toxicitetsmekanismerna är
likartade men fördelningen i kroppen olika. Fåglar som administrerats
metyl-Hg fick högre dödlighet efter ökning av fleromättade fettsyror i
kosten. (Kling & Soares, 1981).
Födosammansättningen
påverkar retentionen av både organiskt och oorganiskt kvicksilver. Hos
djur som matas med hög andel mättat fett efter en engångsexponering för
Hg, ökar nivån av Hg, medan en hög andel fleromättat fett påtagligt
minskar totala retentionen men ökar den i hjärnan (Hojbjerg et al.,
1992).
Hos råttor orsakade subkutan injektion av Hg, Pb, Co som
nitrat, eller en blandning av metallerna, njurskador. Giftigheten var
Hg>Co>Pb. Förbehandling under 7 dagar med E-vitamin (250 IU/100g)
minskade starkt de histologiskt påvisbara effekten av metallerna och
minskade serum creatinin och urea (Hanafy & Soltan, 2004) Även mot
minskat epididymalt spermantal, sperm motilitet och viabilitet, orsakat
av HgCl2-tillförsel per os till råtta, skyddade E-vitamin vid en
samtidig tillförsel om 2 mg/kg/dag. E-vitamin kallades engång för
fertilitetsvitaminet och orsaken, då okänd, kan ha varit skydd mot
skador, orsakade av fria radikaler/lipidperoxidation (Rao & Sharma,
2001).
N-acetylcystein
Råttor som kortvarigt exponerats för
höga halter kvicksilverånga fick alveolarödem, fibros och hög
dödlighet. N-acetylcystein minskade dödligheten och förlängde
överlevnadstiden. SOD i lungorna var lägre hos acetylcystein-behandlade
djur, något som indikerar en antioxidanteffekt (Livardjani et al.,
1991). HgCl2-inducerade njurskador med nedsatt enzymaktivitet och
filtrering. Sänkning av thiolhalten med diethylmaleate ökade
Hg-ackumuleringen i njurarna och förvärrade skadorna. N-acetylcystein
motverkade helt eller delvis skadorna och sänkte halten Hg i njurarna
(Girardi & Elias, 1991). Ämnet har även avänts vid många fall av
exponering av människor för Hg, oftast pga olyckshändelse eller i
suicidförsök. Fallbeskrivningarna tyder på att ämnet kan motverka
förgiftningarna men kontroller saknas givetvis vid sådana händelser
(Pachon et al., 2001).
I en jämförelse mellan effektiviteten
hos olika aminosyror att motverka effekten av HgCl2 på nervceller i
odling rapporterades att N-acetylcystein och L-lysin var 100 %
effektiva, ornitin 61 %, glycin 75 % och taurin 83 % (Becker et al.,
2001). Isolerade hjärtmuskelceller, exponerade för HgCl2, fick
förkortad till full tension, en effekt medierad av Ca-frisättning från
sarcoplasmatiskt retikulum. Myosin ATPase aktiviteten sänktes starkt av
låga halter Hg2+. Thiolerna dithiothreitol (DTT) och cystein motverkade
inte Ca-effekterna men förhindrade helt effekten på myosin ATPase.
Resultaten tyder på att SH-grupper inte direkt är inblandade i
Ca-frisättningen men däremot i aktiviteten av ATPase. En möjlig
indikation på att terapi vid Hg-förgiftning, förutom thioler, även bör
innefatta Mg2+ och/eller Ca-blockare? (Vassallo et al., 1999).
Penicillamin
I
en händelse där 19 tunelarbetare exponerades för höga halter
kvicksilver jämfördes urinutsöndringen av Hg hos arbetare som fick 150
mg penicillamin 3 ggr dagligen med sådana som fick 100 eller 200
mg DMPS 3 ggr dagligen. Den sistnämnda gruppen hade klart högre
utsöndring. Ev. effekt på symtom rapporterades ej (Petzl et al., 1988).
I djurförsök ger HgCl2 ökad lipidperoxidation och inaktivering av SOD
och katalas. DMPS och penicillamin sänker halten av
lipidperoxidationsprodukter och verkar direkt som antioxidanter.
Penicillamin är i detta avseende betydligt effektivare än DMPS Det är
därför oklart om den terapeutiska effekten av de två antidoterna beror
på chelering eller antioxidanteffekt (Benov et al., 1990).
Diverse skyddande ämnen
Det
finns inga upgifter om att melatonin skulle verka som chelator vid
terapeutiska doser. Däremot är ämnet en potent antioxidant och sänkta
nivåer anses kunna öka risken för t.ex. cancer. Hos råttor som fått
p.o. 1 mg/kg melatonin före sukbkutan injektion med HgCl2 förhindrades
ökningen av plasma creatinin och tubulinekros. Apoptos var dubbelt så
intensin hos djur som ej fick melatonin. Ökningen i malondialdehyd och
sänkningen av GSH pga av kvicksilverbehandlingen förhindrades av
melatonin liksom antalet SOD-positiva celler. Melatoninbehandling
samtidigt som HgCl2 var utan effekt på oxidativa skadorna och
njurskadorna. (Nava et al., 2000). En jämförelse mellan antioxidativa
effekten av N-acetylcystein och melatonin i njurar, lever, lungor och
hjärna vid i.p. injektion av HgCl2 gjordes på råttor. N-acetylcystein
och melatonin tillfördes antingen före eller samtidigt med HgCl2.
Kvicksilver inducerade lipidperoxidation och ökade nivån av
malondialdehyd. Även myeloperoxidas ökade och GSH-nivån sänktes i
lever, njurar och lungor. Både N-acetylcystein och melatonin
förhindrade effekterna av HgCl2 (Sener et al., 2003).
Vid
fria-radikalreaktioner är ofta lipidperoxidationen orsakad av närvaron
av fritt järn eller järn i redox-aktiv form. En intressant fråga är
därför om den ofta upmätta ökningen av lipidperoxidation i närvaro av
HgCl2 orsakas indirekt av reducering av Fe3+ till Fe2+ och påföljande
oxidation vid närvaro av syre med bildning av aggressiva syreradikaler.
En enda studie av relationen Hg-Fe-fria radikaler hittas. Mitokondrier
i astrocyter i odling och exponerade för HgCl2 ackumulerar Hg vilket
triggar oxidativ-stress-respons med upptag av järn i mitokondrierna.
Vilket som sker först är inte klart. Strukturen hos mitokondrierna
ändras i enlighet med vad man kan se vid oxidativ stress (Brawer et
al., 1998). En studie av ev. inblanding av järn finns för metyl-Hg.
Både in vivo och in vitro förhindrade förbehandling med deferoxamine
(desferal), en järnchelator, helt bildningen av reaktiva
syremetaboliter som följd av injicerat metyl-Hg eller tillfört en
synaptosomal fraktion. Deferoxamine bildar inte själv komplex med vare
sig organiskt eller oorganiskt Hg (Lebel et al., 1992). Nyare
järnchelatorer med förhoppningsvis mindre biverkningar än desferal och
som kan sväljas ner är under utveckling och borde provas vid oorganisk
kvicksilverexponering.
En närmast bortglömd antidot mot
kvicksilver med oklar verkningsmekanism är spironolakton. Ämnet används
som diuretikum och aldosteronantagonist men har skyddande effekt mot en
hel rad orelaterade ämnen, sanolikt pga uppreglering av leverenzymer.
Verkan vid akut Hg-exponering (djurförsök) sker dock inom 2 tim. med en
kraftig omfördelning av metallen och 25 ggr ökad utsöndring via gallan.
Sannolikt verkar ämnet som chelator men skiljer sig påtagligt från DMPS
och DMSA som ökar utsöndringen i urinen (Haddow et al., 1972; Seyle,
1970).
Ett semisyntetisk penicillin, metylcillin, visade sig ha
Hg-chelerande effekter med ökad urinutsöndring av metallen då man
behandlade patienter med kronisk Hg-förgiftning för tillstötande
infektioner. Penicilliner har metallbindande egenskaper och risken för
att man förlorar även essentiella metaller påpekas i artikeln. Detta
undersöktes dock inte (Kosmider & Klopotowski, 1970). Tänkvärt är
att verkan av antibiotikabehandling inte nödvändigtvis måste bero på
verkan på bakterier hos patienter som är tungmetallbelastade, likaså
att patienter som står på antibiotika, för säkerhets skull bör ha
tillskott av essentiella spårämnen som zink och selen.
MINERALER
Selen
Hos
personer med som exponerats för kvicksilver (Idrija kvicksilvergruva),
återfinns Hg-Se i organ som ackumulerar Hg som sköldkörtel, hypofys,
njurar i molära förhållandet 1:1. Även olika delar av hjärnan med lägre
halter Hg visar samma förhållande. Selenhalterna i omgivningen av
Idrija är låga jämfört med kvicksilverhalterna. I vilken mån
uppbindningen av selen till kvicksilver påverkade aktiviteten hos
selenenzym undersöktes ej (Kosta et al., 1975). Hos personer med
”normal” belastning med Hg från amalgam och föda samt en tandläkare med
högre exposition korrelerade molära Hg-halten med selenhalten i
njurvävnad. I homogeniserad njurbark återfanns 88 % av kvicksilvret
i en olöslig fraktion där molära förhållandet Se-Hg var nära 1:1
(Bjorkman et al., 1994). Analys av olika nivåer av Hg resp. Se visar
att vid låg Hg-exponering finns Se i stort överskott i njurar men vid
stigande exponering minskar förhållandet Se:Hg alltmer för att
slutligen nå 1:1 (Drasch et al., 1996)
Analys av plasma efter
samtidig tillförsel av Hg och Se visar att det bildas ett komplex av
Hg:Se, 1:1 + ett plasmaprotein med hög affinitet till komplexet.
Proteinet tillhör troligen klassen av heparin-bindande proteiner med
hög halt av basiska aminosyror (Yoneda & Suzuki, 1997).
Ett
drygt 20-tal proteiner som innehåller selen är nu kända, flera har
viktiga funktioner i redoxsystemen, för försvaret mot fria radikaler, i
sköldkörtelfunktionen och för risken att utveckla cancer. Tillräcklig
tillförsel är därför viktig. Yrkesmässig exponering för Hg eller
närvaron av dentalt amalgam sänker utsöndringen av selen i urinen, i
det senare fallet med 30 %. Uppenbarligen åtgår selen för
kvicksilverbindning. Ur toxikologisk synpunkt är detta fördelaktigt men
ur näringssynpunkt försämras tillgängligheten av selen för essentiella
funktioner (Hol et al., 2002).
Selen motverkar toxiciteten av
både organiskt och oorganiskt kvicksilver. Fisk med både hög selenhalt
och kvicksilverhalt har sitt eget motgift. Syntetisk diet, innehållande
kvicksilver, påverkade tillväxt, nervsystem och mortalitet.
Selenittillförsel skyddade mot toxiciteten (Potter & Matrone,
1974). Likaså fick råttor som exponerats för HgCl2 sänkt aktivitet av
GPx, betedde sig onormalt och blev oroliga. Djur som samtidigt med Hg
fick Se hade normal eller förhöjd GPx aktivitet och inga störningar.
Selenberikad jäst (huvudsakligen selenmetionin) och selen i form av
selenit var lika effektiva. Selentillförseln ökade Hg-nivån i blod och
lever och minskade den i njurarna och utsöndring av Hg (Wu et al.,
1990).
Även cytogenetiska effekter av HgCl2 och metyl-Hg på
humana blodceller motverkas av selenit. Kvicksilver, men även selen
enbart, orsakade en ökning av SCE (sister chromatid exchange). Vid
samtidig exponering för selen och kvicksilver upphävdes effekterna.
Selen skyddade mot metyl-Hg vid förhållandet 1:2 och mot HgCl2 1:1
(Moromoto et al., 1982). Selen skyddar även mot amalgam. Celler som
odlas i medium med tillsats av en lösning som beretts genom att
amalgambitar lagt i odlingsmedium, disintegrerar och dör. Selenit i
lösningen minskar eller upphäver effekterna (Kumei & Sato, 1981)
Zink
Djur
som förbehandlats med tillskott av zink acetat per os och sedan
injicerats med HgCl2 subkutant är bättre skyddae mot
kvicksilvereffekter. Lipidperoxidation i njurarna reducerades
väsentligt. Även Hg-inducerad sänkning av C- och E-vitamin i njurarna
förhindrades genom förbehandling med zink. Zinkbehandlingen
uppreglerade GPx och glukos-6-P-dehydrogenase liksom sulfhydrylnivån.
Zink inducerar inte bara metallothionein utan ökar även skyddande enzym
och GSH-halt (Fukino et al., 1984; Fukino et al., 1986; Afonne et al.,
2002). Histologisk utvärdering av kvicksilver- och zinkeffekter på
levern hos möss visade skador av Hg och oförändrad morfologi av zink.
Vid samtidig administrering av metallerna upphävdes de skadliga
effekterna av Hg (Afone et al., 2000).
Histologiska studier av
testiklar hos möss som behandlats med HgCl2, ZnCl2 eller HgCl2+ZnCl2
visade att Hg inducerade degenerativa skador och zink-behandling inte
ändrade morfologin. Zink förhindrade skador, orsakade av kvicksilver.
Man anser att samma förhållanden bör gälla för människa och att
humanstudier av testikelfunktion vid låga doser Hg samt skydd av zink
bör utföras (Orisakwe et al., 2001).
Zinkbrist eller
marginella nivåer av zink är vanligt i befolkningen. Låga zinknivåer
kan förmodas öka känsligheten för tungmetallskador. Hos djur som genom
låg zinkhalt i födan fått låg eller marginell zinkstatus dog 4 av fem
djur. Med förstorad lever och njurar, skrumpnad thymus, ökad plasma
kväve och förändrade nivåer av plasma alkaliskt fosfatas, protein och
aminosyror. Förf. anser att personer med låg zinknivå bör skyddas mot
exponering för kvicksilver (och kadmium). Låg zinknivå kan finnas vid
ärftlig sjukdom (acrodermatitis enteropathica), låg halt i födan,
nedsatt absorption från födan genom sjukdom eller chelaterande ämnen i
födan eller allmän malabsorption (Nomiyama & Nimiyama, 1986).
Referenser:
Addaya
S, Chakravarti K, Basu A, Santra M, Haldar S, Chatterjee GC (1984)
Effects of mercuric chloride on several scavenging enzymes in rat
kidney and influence of vitamin E supplementation. Acta Vitaminol
Enzymol 6:103-107
Afonne OJ; Orisakwe OE; Ndubuka GI; Akumka
DD; Ilondu N (2000) Zinc protection of mercury-induced hepatic toxicity
in mice. Biol Pharmaceut Bull; 23 (3):305-308
Afonne OJ,
Orisakwe OE, Obi E, Dioka CE, Ndubuka GI. (2002) Nephrotoxic actions of
low-dose mercury in mice: protection by zinc. Arch Environ Health.
57(2):98-102.
Albro PW, Corbett JT & Schroeder JL (1986)
Generation of hydrogen peroxide by incidental metal ion-catalyzed
autooxidation of glutathione. J Inorg Biochem 27:191-203
Anuradha
B; Rajeswari M; Varalakshmi P (1998) Degree of peroxidative status in
neuronal tissues by different routes of inorganic mercury
administration. Drug Chem Toxicol; 21(1):47-55
Anuradha B;
Varalakshmi P (1999) Protective role of dl-alpha-lipoic acid against
mercury-induced neural lipid peroxidation. Pharmacol Res 39(1):67-80
Aposhian HV (1983) DMSA and DMPS - water soluble antidotes for heavy metal poisoning. Ann Rev Pharmacol Toxicol 23:193-215
Aposhian
HV, Morgan DL, Queen HL, Maiorino RM, Aposhian MM. (2003) Vitamin C,
glutathione, or lipoic acid did not decrease brain or kidney mercury in
rats exposed to mercury vapor. J Toxicol Clin Toxicol. 41(4):339-347.
Araki
S, Aono H, Murata K (1986) Mobilization of heavy metals into the urine
by CaEDTA - realtion to erythrocyte and plasma concentrations and
exposure indicators. Br J Ind Med 43:636-641
Bando I, Reus MI,
Andres D, Cascales M. (2005) Endogenous antioxidant defence system in
rat liver following mercury chloride oral intoxication. J Biochem Mol
Toxicol. 19(3):154-161.
Becker AJ Mazzio E, Soliman KA (2001)
The protective efects of amino acids on mercuric chloride toxicity in
neuro-2A cells. Faseb J 15(5)abstr iss:abstr. 206.2
Benov LC,
Benchev IC, Monovich OH (1990) Thiol antidotes effect on lipid
peroxidation in mercury-poisoned rats. Chem-biol Interact 76:321-332
Bjorkman
L; Palm B; Nylander M; Nordberg M (1994) Mercury and selenium
distribution in human kidney cortex. Biol Trace Elem Res; 40(3):255-265
Blackstone S, Hurley RJ, Hughes RE (1974) Some
inter-relationships between vitamin C (L-ascorbic acid) and mercury in
the guinea-pig. Food Cosmet Toxicol 12:511-516
Brawer JR;
Mccarthy GF; Gornitsky M; Frankel D; Mehindate K; Schipper HM (1998)
Mercuric chloride induces a stress response in cultured astrocytes
characterized by mitochondrial uptake of iron. Neurotoxicol;
19(6):767-776
Budd, G. (1840) Scurvy. In: The Library of
Medicine, Vol. 5, Ed. A. Tweedle, Whittaker & Co., London, 1840, as
cited in Blackstone et al.
Bulat P; Dujic I; Potkonjak B;
Vidakovic A (1998) Activity of glutathione peroxidase and superoxide
dismutase in workers occupationally exposed to mercury. Int Arch Occup
Environ Hlth; 71:S37-S39
Calabrese EJ, Stoddard A, Leonard DA,
Dinardi SR (1987) The effects of vitamin C supplementation on blood and
hair levels of cadmium, lead and mercury. Ann N.Y. Acad Sci 498:347-353
Cantoni N, Evans RM, Costa M (1982) Similarity in the acute
cytotoxic response of mammalian cells to mercury (II) and x-rays: DNA
damage and glutathione depletion. Biochem Biophys Res Comm 108:614-619
Cantoni
O, Christie NT, Robison SH, Costa M (1984) Characterization of DNA
lesions produced by HgCl2 in cell culture systems. Chem-biol Interact
49:209-224
Cantoni O; Hussain S; Guidarelli A; Cattabeni F
(1994) Cross-resistance to heavy metals in hydrogen peroxide- resistant
CHO cell variants. Mutat Res; 324(1-2):1-6
Carey EM (1982) The quantitative determination of plasmalogen by its reaction with mercuric chloride. Lipids 17:656-661
Chen
C, Qu L, Li B, Xing L, Jia G, Wang T, Gao Y, Zhang P, Li M, Chen W,
Chai Z. (2005) Increased oxidative DNA damage, as assessed by urinary
8-hydroxy-2'-deoxyguanosine concentrations, and serum redox status in
persons exposed to mercury. Clin Chem. 51(4):759-767.
Clarkson TW (1972) The pharmacology of mercury compounds. Ann Rev Pharmacol 12:375-406
Clarkson
T & Rothstein A (1964) The excretion of volatile mercury by rats
injected with mercury salts. Hlth Phys 10:1115-1121
Contrino
J, Marucha P, Ribaudo R, Ference R, Bigazzi PE, Kreutzer DL (1988)
Effects of mercury on human polymorphonuclear leukocyte function in
vitro. Am J Pathol 132:110-118
Cornett CR, Markesbery WR,
Ehmann WD (1998) Imbalances of trace elements related to oxidative
damage in Alzheimer's disease brain. Neurotoxicol 19(3):339-346
Devi
VK; Sumathi R; Varalakshmi P (1994) Evaluation of the antidotal effect
of DL alpha-lipoic acid against mercuric chloride-induced acute renal
dysfunction. Med Sci Res; 22(12):859-862
Dirks MJ; Davis DR;
Cheraskin E; Jackson JA Mercury excretion and intravenous ascorbic
acid. (1994) Arch Environ Hlth; 49(1):49-52
Drasch G;
Wanghofer E; Roider G; Strobach S (1996) Correlation of mercury and
selenium in the human kidney. J Trace Elem Med Biol; 10(4):251-254
El-Demerdash
FM. (2001) Effects of selenium and mercury on the enzymatic activities
and lipid peroxidation in brain, liver, and blood of rats. J Environ
Sci Health B. 36(4):489-499.
Fujimoto Y, Maruta S, Yoshida A,
Fujita T (1984) Effect of transition metal ions on lipid peroxidation
of rabbit renal cortical mitochondria. Res Comm Chem Pathol Pharmacol
44:495-498
Fukino H, Hirai M, Hsueh YM, Yamane Y (1984) Effect
of zinc pretreatment on mercuric chloride-induced lipid peroxidation in
the rat kidney. Toxicol Appl Pharmacol 73:395-401
Fukino H,
Hirai M, Hsueh YM, Moriyasu S & Yamane Y (1986) Mechanism of
protection by zinc against mercuric chloride toxicity in rats: effects
of zinc and mercury on glutathione metabolism. J Toxicol Env Hlth
19:75-89
Furman NH & Murray WMJr (1936) Studies of the
reducing action of mercury I. The formation of hydrogen peroxide in the
interaction of mercury with hydrochloric acid in the presence of
oxygen. J Am Chem Soc 58:429-433
Girardi G & Elias MM
(1991) Effectiveness of N-acetylcysteine in protecting against mercuric
chloride-induced nephrotoxicity. Toxicol 67:155-164
Girardi G;
Elias MM (1995) Mercuric chloride effects on rat renal redox enzymes
activities: SOD protection. Free Radical Biol Med; 18(1):61-66
Gregus
Z, Stein AF, Varga F, Klaassen CD (1992) Effect of lipoic acid on
biliary excretion of glutathione and metals. Toxicol Appl Pharmacol
114:88-96
Guillot I; Lohr B; Weiser H; Halbach S; Rambeck WA
(1998) Influence of vitamin C on cadmium and mercury accumulation. J
Animal Physiol Animal Nutr; 80(2-5):167-169.
Güntz JE (1877)
Chemischer Nachweis von der Ausscheidung des Quecksilbers durch den
Harn Quecksilberkranker nach dem Gebrauche der Aachener Kaiserquelle.
Vierteljahrschr f. Dermatol u. Syph 4:297-314
Haddow JE, Fish
CA, Marshall PC, Lester R (1972) Biliary excretion of mercury enhanced
by spironolactone. Gastroenterol 63:1053-1058
Hanafy S; Soltan
ME (2004) Effects of Vitamin E pretreatment on subacute toxicity of
mixture of Co, Pb, and Hg nitrate-induced nephrotoxicity in rats.
Environ Toxicol Pharmacol; 17(3):159-167
Hock C; Drasch G;
Golombowski S; Mullerspahn F; Willershausenzonnchen B; Schwarz P; Hock
U; Growdon JH; Nitsch RM (1998) Increased blood mercury levels in
patients with Alzheimer's disease. J Neural Transm; 105(1):59-68
Hojbjerg
S; Nielsen JB; Andersen O (1992) Effects of Dietary Lipids on
Whole-Body Retention and Organ Distribution of Organic and Inorganic
Mercury in Mice. Food Chem Toxicol; 30(8):703-708
Hol PJ;
Vamnes JS; Gjerdet NR; Eide R; Isrenn R (2002) Dental amalgam affects
urinary selenium excretion. Biol Trace Elem Res; 85(2):137-147
Houser
MT; Milner LS; Kolbeck PC; Wei SH; Stohs SJ (1992) Glutathione
Monoethyl Ester Moderates Mercuric Chloride- Induced Acute Renal
Failure. Nephron 61(4):449-455
Hughes W.L. (1957) A
physicochemical rationale for the biological activity of mercury and
its compounds. Ann N.Y. Acad. Sci. 65:454-460
Hussain S;
Rodgers DA; Duhart HM; Ali SF (1997) Mercuric chloride-induced reactive
oxygen species and its effect on antioxidant enzymes in different
regions of rat brain. J Environ Sci Health B 32(3):395-409
Jansson
G; Harmsringdahl M (1993) Stimulating Effects of Mercuric and Silver
Ions on the Superoxide Anion Production in Human Polymorphonuclear
Leukocytes. Free Radical Res Commun; 18(2):87-98
Kobal AB;
Horvat M; Prezelj M; Briski AS; Krsnik M; Dizdarevic T; Mazej D;
Falnoga I; Stibilj V; Arneric N; Kobal D; Osredkar J (2004) The impact
of long-term past exposure to elemental mercury on antioxidative
capacity and lipid peroxidation in mercury miners. J Trace Elem Med
Biol; 17(4):261-274
Kling LJ & Soares JH (1981) The effect of vitamin E and dietary linoleic acid on mercury toxicity. Nutr Rep Int 24:39-46
Kosmider
S & Dabrowski Z (1966) Catalase activity of the red blood cells,
brain and liver in experimental poisoning with metallic mercury. Arch
Immun Ther Exp 14:74-78
Kosmider, S & Klopotowski J (1970)
Behandlung chronischer Quecksilbervergiftungen mit Methylcillin. Int
Arch Arbeitsmed 27:228-233
Kosta I, Byrne AR, Zelenko V (1975)
Correlation betwen selenium and mercury in man following exposure to
inorganic mercury. Nature 254:238-239
Kumei Y & Sato A (1981) Effects of sodium selenite on the cytotoxicity of dental amalgam. Toxicol Appl Pharmacol 59:257-261
Lebel
CP; Ali SF; Bondy SC (1992) Deferoxamine Inhibits Methyl
Mercury-Induced Increases in Reactive Oxygen Species Formation in Rat
Brain. Toxicol Appl Pharmacol; 112(1):161-165
Lee YW; Ha MS;
Kim YK (2001) Role of reactive oxygen species and glutathione in
inorganic mercury-induced injury in human glioma cells. Neurochem Res;
26(11):1187-1193
Livardjani F, Ledig M, Kopp P, Dahlet M,
Leroy M, Jaeger A (1991) Lung and blood superoxide dismutase activity
in mercury vapor exposed rats - effect of N-acetylcysteine treatment.
Toxicol 66:289-295
Lund B-O, Miller DM, Woods JS (1991)
Mercury-induced H2O2 production and lipid peroxidation in vitro in rat
kidney mitochondria. Biochem Pharmacol 42:S181-S187
Mahboob M,
Shireen KF, Atkinson A, Khan AT. (2001) Lipid peroxidation and
antioxidant enzyme activity in different organs of mice exposed to low
level of mercury. J Environ Sci Health B. 36(5):687-697.
Markesbery WR (1997) Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease. Free Radical Biol Med; 23(1):134-147
Martin
MD, Naleway C. (2004) The inhibition of mercury absorption by dietary
ethanol in humans: cross-sectional and case-control studies. Occup
Environ Med 61(2):e8. Electronic preprint
Messer RL, Lockwood
PE, Tseng WY, Edwards K, Shaw M, Caughman GB, Lewis JB, Wataha JC.
(2005) Mercury (II) alters mitochondrial activity of monocytes at
sublethal doses via oxidative stress mechanisms. J Biomed Mater Res B
Appl Biomater. 75B:257-263
Miller DM; Lund BO; Woods JS (1991)
Reactivity of Hg(II) with Superoxide - Evidence for the Catalytic
Dismutation of Superoxide by Hg(II). J Biochem Toxicol; 6(4):293-298
Miller
DM; Woods JS (1993) Redox Activities of Mercury-Thiol Complexes -
Implications for Mercury-Induced Porphyria and Toxicity. Chem-Biol
Interact; 88(1):23-35
Mokranjac M & Petrovic C (1964) La
vitamine C comme antidote dans les cas d'intoxication par les doses
mortelles de mercure. CR Acad Sci (Paris) 258:1341-1342
Moromoto
K, Iijima S, Koizumi A (1982) Selenite prevents the induction of
sister-chromatid exchanges by methyl mercury and mercuric chloride in
human whole-blood cultures. Mutat Res 102:183-192
Mukhopadhyay
S, Mukhopadhyay S, Addya S, Bhattacharya DK, Chaterjee GC (1988)
Studies on the antioxidant defence system and activation of human blood
platelets under mercuric chloride treatment in vitro. Ind J Biochem
Biophys 25:438-441
Naganuma A, Anderson ME & Meister A
(1990) Cellular glutathione as a determinant of sensitivity to mercuric
chloride toxicity. Prevention of toxicity by giving glutathione
monoester. Biochem Pharmacol 40:693-697
Nakada S & Imura N (1983) Susceptibility of lipids to mercurials. J Appl Toxicol 3:131-134
Nath
KA; Croatt AJ; Likely S; Behrens TW; Warden D (1996) Renal oxidant
injury and oxidant response induced by mercury. Kidney Int;
50(3):1032-1043
Nava M; Romero F; Quiroz Y; Parra G; Bonet L;
Rodrigueziturbe B (2000) Melatonin attenuates acute renal failure and
oxidative stress induced by mercuric chloride in rats. Am J Physiol -
Renal Physiol; 279(5):F910-F918
Nazhat NB & Asmus K-D
(1973) Reduction of mercuric chloride by hydrated electrons and
reducing radicals in aqueous solutions. Formation and reactions of
HgCl. J Phys Chem 77:614-620
Nielsen Kudsk F (1965) The
influence of ethyl alcohol on the absorption of mercury vapour from the
respiratory tract in man. Acta Pharmacol Toxicol 23:263-274
Nielsen Kudsk F (1969) Uptake of mercury vapour in vivo and in vitro from Hg-containing air. Acta Pharmacol Toxicol 27: 149-160
Nomiyama
K & Nomiyama H (1986) Aggravated toxicities of cadmium chloride and
mercury(II) chloride in zinc deficient rats. Acta Pharmacol Toxicol 59
suppl 7:75-78
Norton WT (1959) Reaction of mercuric chloride with plasmalogen. Nature 184:1144-1145
Olivieri
G; Brack C; Mullerspahn F; Stahelin HB; Herrmann M; Renard P; Brockhaus
M; Hock C (2000) Mercury induces cell cytotoxicity and oxidative stress
and increases beta-amyloid secretion and tau phosphorylation in SHSY5Y
neuroblastoma cells. J Neurochem; 74(1):231-236
Orisakwe OE,
Afonne OJ, Nwobodo E, Asomugha L, Dioka CE. (2001) Low-dose mercury
induces testicular damage protected by zinc in mice. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol. 95(1):92-96.
Pachon M, Albarran M,
Pasqualatto D (2001) Treatment of mercury oxide intoxication with
N-acetyl cysteine. IXth Int Congr of Toxicology, Brisbane, Austr july
8-12; Toxicol 164(1-3):abstr. PIA12
Paller MS (1985) Free
radical scavengers in mercuric chloride-induced acute renal failure in
the rat. J Lab Clin Med 105:459-463
Pamphlett R; Slater R;
Thomas S (1997) Oxidative damage to nucleic acids in motor neurons
containing mercury. J Neurol Sci 159(2):121-126
Perrinnadif R;
Dusch M; Koch C; Schmitt P; Mur JM (1996) Catalase and superoxide
dismutase activities as biomarkers of oxidative stress in workers
exposed to mercury vapors. J Toxicol Envir Hlth; 48(2):107-119
Petzl
DH, Cichini G, Strasser K, Meisinger V, Schuller W, Schuster E, Jahn O
(1988) Therapie der inhalativen Intoxikation mit metallischem
Quecksilber. Klin Wschr 66 suppl 13:100-101
Pizzichini M,
Fonzi M, Gasparoni A, Mencarelli M, Rocchi G, Kaitsas V, Fonzi L.
(2001) Influence of amalgam fillings on Hg levels and total antioxidant
activity in plasma of healthy donors. Bull Group Int Rech Sci Stomatol
Odontol. 43(2):62-67.
Pizzichini M, Fonzi M, Sugherini L,
Fonzi L, Gasparoni A, Comporti M, Pompella A. (2002) Release of mercury
from dental amalgam and its influence on salivary antioxidant activity.
Sci Total Environ. 284(1-3):19-25.
Pizzichini M, Fonzi M,
Giannerini F, Mencarelli M, Gasparoni A, Rocchi G, Kaitsas V, Fonzi L.
(2003) Influence of amalgam fillings on Hg levels and total antioxidant
activity in plasma of healthy donors. Sci Total Environ.
301(1-3):43-50.
Potter S & Matrone G (1974) Effect of
selenite on the toxicity of dietary methyl mercury and mercuric
chloride in the rat. J Nutr 104:638-647
Queiroz MLD; Pena SC;
Salles TSI; Decapitani EM; Saad STO (1998) Abnormal antioxidant system
in erythrocytes of mercury-exposed workers. Hum Exp Toxicol;
17(4):225-230
Rabenstein DS & Isab AA (1982) A proton
nuclear magnetic resonance study of the interaction of mercury with
intact human erythrocytes. Biochim Biophys Acta 721:374-384
Rao
MV, Chinoy NJ, Suthar MB, Rajvanshi MI. (2001) Role of ascorbic acid on
mercuric chloride-induced genotoxicity in human blood cultures. Toxicol
In Vitro. 15(6):649-654.
Rao MV; Sharma PSN (2001) Protective
effect of vitamin E against mercuric chloride reproductive toxicity in
male mice. Reprod Toxicol; 15(6):705-712
Renuka A &
Shakunthala K (1990) Ferromagnetic behaviour of mercury - A study using
electroanalytical methods. Bull Electrochem 6:546-549
Reus IS;
Bando I; Anres D; Cascales M (2003) Relationship between expression of
HSP70 and metallothionein and oxidative stress during mercury chloride
induced acute liver injury in rats. J Biochem Mol Toxicol;
17(3):161-168
Ribarov SR, Benov LC, Benchev IC (1984) HgCl2
increases the methemoglobin prooxidant activity. Possible mechanisms of
Hg2+ induced lipid peroxidation in erythrocytes. Chem-Biol Interact
50:111-119
Schulz, H. (1907) Wirkung und Anwendung der unorganische Arzneistoffe. Verl. G. Thieme, Leipzig.
Sener
G, Sehirli AO, Ayanoglu-Dulger G. (2003) Melatonin Protects Against
Mercury(II)-Induced Oxidative Tissue Damage in Rats. Pharmacol
Toxicol. 2003 Dec;93(6):290-296.
Seppanen K, Soininen P,
Salonen JT, Lotjonen S, Laatikainen R. (2004) Does mercury promote
lipid peroxidation?: an in vitro study concerning mercury, copper, and
iron in peroxidation of low-density lipoprotein. Biol Trace Elem Res.
101(2):117-132.
Seyle H (1970) Mercury poisoning: prevention by spironolactone. Science 169:775-776
Shainkin-Kestenbaum
R, Caruso C, Berlyne GM (1992) Effect of mercury on on oxygen free
radical metabolism: inhibition of superoxide dismutase activity and
enhancement of hydroxydopamine oxidation. Trace Elem Med 8:9-13
Shinada
N; Muto H; Okamura Y; Takizawa Y (1990) Induction of phospholipid
peroxidation and its characteristics by methylmercury chloride and
mercuric chloride in rat kidney. Chemosphere, 21(1-2):57-67
Stacey
NA & Klaassen CD (1981) Comparison of the effects of metals on
cellular injury and lipid peroxidation in isolated rat hepatocytes. J
Toxicol Env Hlth 7:139-147
Stock A & Cucuel F (1934) Der
Quecksilbergehalt der menschlichen Ausscheidungen und des menschlichen
Blutes. Z angew Chem 47:641-647
Sugata Y & Clarkson TW
(1979) Exhalation of mercury - further evidence for an
oxidation-reduction cycle in mammalian tissues. Biochem Pharmacol
28:3474-3476
Trachtenberg, I.M. (1974) Chronic Effects of Mercury on Organisms. Transl. from Russian. US. Dept of Health
Vassallo
DV; Moreira CM; Oliveira EM; Bertollo DM Veloso TC (1999) Effects of
mercury on the isolated heart muscle are prevented by DTT and cysteine.
Toxicol Appl Pharmacol 156(2):113-118
Wising PJ (1880) Ett fall av kronisk kvicksilfverförgiftning. Nord Med Arkiv 12:1-49
Wolfreys
K; Oliveira DBG (1997) Alterations in intracellular reactive oxygen
species generation and redox potential modulate mast cell function. Eur
J Immunol 27(1):297-306
Wu K-Q, Ce X-C, Zhou H-F, Rao Y-W, Li
A-F, Zhang W-J (1990) The antagonistic effect of selenium on the
toxicity of mercury. Trace Elem Medicine 7:40-44
Wu Z; Turner
DR; Oliveira DBG (2001) IL-4 gene expression up-regulated by mercury in
rat mast cells: a role of oxidant stress in IL-4 transcription. Int
Immunol 13(3):297-304
Wu Z; Macphee IAM; Oliveira DBG (2004)
Reactive oxygen species in the initiation of IL-4 driven autoimmunity
as a potential therapeutic target. Curr Pharmaceut Design 10(8):899-913
Yamamoto M (1995) Possible mechanism of elemental mercury
oxidation in the presence of SH compounds in aqueous solution.
Chemosphere; 31(2):2791-2798.
Yonaha M, Itoh E, Ohbayashi Y,
Uchiyama M (1980) Induction of lipid peroxidation in rats by mercuric
chloride. Res Comm Chem Pathol Pharmacol 28:105-112
Yoneda S
& Suzuki KT (1997) Detoxification of mercury by selenium by binding
of equimolar Hg-Se complex to a specific plasma protein. Toxicol Appl
Pharmacol 143:274-280
 Tillbaka till hemsidan
|
